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昆明植物所從天然PPAP中發現活性最強的Cav3.1鈣通道天然抑制劑與激活劑

文章來源:植物化學與西部植物資源持續利用國家重點實驗室  |  發布時間:2020-02-14  |  作者:許剛  |  瀏覽次數:  |  【打印】 【關閉

 

  近年來天然藥物化學的研究越來越注重活性顯著的新穎、特色天然產物類群的創新性研究。天然PPAP是一類異戊烯基雜合去芳化間苯三酚母核的特殊天然產物類群。由于其新穎、復雜、多變、獨特的化學結構以及在神經系統與腫瘤等方面的潛力,吸引了去全球科學家的廣泛關注。然而由于天然PPAP的“分離-純化-鑒定”存在巨大挑戰,加之其功能研究一直未能夠取得突破性的進展,導致近年來這一領域的研究主要集中于天然產物化學與全合成化學研究,在藥學方面的進展一直未能夠取得重大的突破。中科院昆明植物所許剛研究團隊十多年來一直著力于天然PPAP的系統研究,并取得了一系列原創新研究成果,目前已在Org. Lett., Chem. Commun.等期刊上發表SCI論文30多篇,并于2018年受邀在國際頂尖雜志“Chem. Rev.”發表綜述,對這一領域的發展進行了總結與展望。 

  近期,研究團隊與中科院昆明動物所年寅博士合作發現首個3,3,5,5-四異戊烯基取代生源前體的PPAP類化合物hyphenone ACav3.1有顯著抑制作用(Tetrahedron Lett. 2019, 60, 151220),并被國際權威雜志Nat. Prod. Rep.評為“Hot Off Press 2019, 36, 161)。合作雙方以此為契機,對新近發現的新穎結構PPAP開展了離子通道方面藥理活性的深入挖掘,結果發現金絲梅Hypericum patulum中具有新穎spiro[bicyclo[3.2.1]octane-6,1'-cyclohexan]-2',4',6'-trione籠狀骨架的hypatone A1)對Cav3.1的激活作用EC50 = 3.80微摩爾,可被視為目前最強的Cav3.1激活劑。有趣的是,其可能的生源前體(2–4)表現出截然相反的抑制活性,其中化合物4是目前活性最強天然抑制劑(IC50 = 0.19微摩爾);電生理研究還揭示了化合物1和其生物學前體2作用于同一個靶點。值得指出的是,如上所述的生源直接相關卻具有完全相反活性的案例,在天然產物中是十分罕見的,其構效關系與機制還值得進一步的研究。此外,研究還發現化合物1能夠恢復誘發脊髓小腦性共濟失調42型(目前無藥可治的遺傳性神經退行性疾病)的Cav3.1突變通道的門控特性,為相關藥物研發提供了首個先導結構。下一步將以上述分子為探針分子,闡明它們與通道的結合位點及調控方式。這一工作不僅為天然PPAP的活性研究注入了新的活力,也將為Cav3.1這類特殊鈣通道開放及關閉分子機理的認知夯實基礎。 

 

1 分別為Cav3.1鈣通道最強天然激活劑與抑制劑的PPAP類化合物 

 

圖2 化合物1使SCA42致病基因突變通道(Cav3.1(R-H))的門控特性恢復正常  

  目前以上成果以Congenetic hybrids derived from dearomatized isoprenylated acylphloroglucinol with opposite effects on Cav3.1 low voltage-gated Ca2+ channel”為題在線發表于藥物化學領域頂級期刊J. Med. Chem.(DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b02056),相關專利也已申報。中國科學院昆明植物研究所葉巖松博士和中國科學院昆明動物研究所李文艷、杜叔宗碩士為該論文的共同第一作者。昆明植物研究所許剛研究員和中國科學院昆明動物研究所年寅博士為文章的共同通訊作者。該研究得到了NSFC-云南省聯合基金(U1902213),第二屆青藏高原科學考察與研究計劃(2019QZKK0502),中科院東南亞生物多樣研究所(2017CASSEABRIQG003)等項目的支持。 

(責任編輯:李雪)

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